Pada suatu hari Kamis sore, peneliti Lanuza Faccioli dan Zhiping Hu mendorong pendingin plastik hitam putih yang tidak mencolok dari ruang operasi di sebuah rumah sakit di pusat kota Pittsburgh. Di dalamnya terdapat hati yang terluka parah, baru saja dikeluarkan dari seorang pria berusia 47 tahun yang menjalani operasi transplantasi untuk menerima yang baru dari pendonor.
Namun bagaimana jika pasien dapat terhindar dari nasib tersebut? Faccioli dan Hu merupakan bagian dari tim Universitas Pittsburgh yang dipimpin oleh Alejandro Soto-Gutiérrez yang berupaya memulihkan hati yang rusak parah seperti ini—serta ginjal, jantung, dan paru-paru. Dengan menggunakan messenger RNA, teknologi yang sama digunakan dalam beberapa vaksin Covid-19mereka bertujuan untuk memprogram ulang organ-organ yang sakit parah agar bugar dan berfungsi kembali. Dengan persediaan hati donor terbatasmereka berpikir mRNA suatu hari nanti dapat menjadi alternatif untuk transplantasi. Tim berencana untuk memulai uji klinis tahun depan untuk menguji gagasan tersebut pada orang dengan penyakit hati stadium akhir.
Konsumsi alkohol, infeksi hepatitis, dan penumpukan lemak di hati dapat menyebabkan jaringan parut seiring berjalannya waktu. Jika kerusakannya terlalu parah, hati akan mulai gagal berfungsi. “Saat ini, jika Anda mengalami penyakit hati stadium akhir, penyakit itu tidak dapat disembuhkan,” kata Soto-Gutiérrez. “Kami menemukan bahwa itu tidak benar. Penyakit itu dapat disembuhkan.”
Soto-Gutiérrez dan timnya telah melakukan percobaan pada tikus dan organ yang diambil dari orang-orang yang menjalani transplantasi di University of Pittsburgh Medical Center, salah satu pusat transplantasi tersibuk di AS. Untuk membantu merancang mRNA dan mencari tahu cara mengirimkannya ke hati manusia, mereka bermitra dengan Drew Weissman, seorang dokter dan ahli imunologi di University of Pennsylvania yang memenangkan Hadiah Nobel Fisiologi atau Kedokteran 2023 atas karya perintisnya pada mRNA. Bersama-sama, Soto-Gutiérrez dan Weissman memimpin Pusat Kedokteran Transkripsidiluncurkan pada bulan April dengan tujuan membawa obat-obatan ini kepada pasien.
Pada hari kunjungan saya, saya mengikuti Faccioli dan Hu melalui lorong-lorong yang berliku-liku hingga mereka menaruh hati yang baru saja dieksplantasikan di laboratorium patologi, tempat sekelompok ilmuwan sedang menunggu pengiriman khusus. Setelah memasukkan terapi mRNA eksperimental ke dalam hati, mereka menaruh organ tersebut dalam bak beroksigen yang dimaksudkan untuk mempertahankan fungsinya selama beberapa hari.
Seorang ahli bedah memasukkan tabung ke dalam hati manusia yang terluka untuk mempersiapkannya menerima transfusi mRNA. Permukaan yang bergelombang dan berbintik-bintik menunjukkan sirosis.
Hati yang sehat berwarna kecokelatan dan kenyal dengan tampilan yang halus. Namun, saat dokter bedah mengeluarkan hati ini dari pendingin, hati itu keras, berurat, dan penuh benjolan—bukti sirosis, sejenis penyakit hati stadium akhir. Seiring berjalannya waktu, sel-sel hati pria itu yang sehat telah digantikan oleh jaringan parut, dan akhirnya, hatinya berhenti bekerja. Satu-satunya pilihannya adalah mendapatkan hati yang baru.
Hati merupakan organ kedua yang paling dibutuhkan. Pada tahun 2023, rekor 10.660 transplantasi hati dilakukan di ASsebagian didorong oleh jumlah donor hidup yang terus bertambah. Dalam transplantasi hati hidup, sepotong diambil dari hati orang yang sehat dan ditransplantasikan ke penerima. Namun, bahkan dengan peningkatan transplantasi ini, tidak semua orang yang membutuhkan hati baru menerimanya. Pasien mungkin memiliki masalah kesehatan lain yang membuat mereka tidak memenuhi syarat untuk transplantasi, dan yang lainnya mungkin meninggal saat menunggu transplantasi. Pada tahun 2022, tahun terakhir data tersedia, Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit mencatat hampir 55.000 kematian akibat penyakit hati kronis.
Transplantasi donor hidup dimungkinkan karena kapasitas unik hati untuk meregenerasi dirinya sendiri—lebih dari organ lain di dalam tubuh. Pada orang yang sehat, hati dapat tumbuh kembali ke ukuran normalnya bahkan setelah 90 persennya diangkat. Namun, faktor penyakit dan gaya hidup dapat menyebabkan kerusakan permanen, sehingga hati tidak dapat memperbaiki dirinya sendiri.
Ketika Soto-Gutiérrez belajar kedokteran di Universitas Guadalajara di Meksiko, pamannya meninggal karena penyakit hati. Sejak saat itu, ia mulai berdedikasi untuk menemukan pengobatan bagi pasien seperti pamannya. Pada tahun-tahun awal karier medisnya, ia memperhatikan bahwa beberapa pasien dengan hati yang terluka harus terbaring di ranjang rumah sakit sambil menunggu transplantasi, sementara orang lain dengan sirosis dapat berjalan-jalan, seolah-olah menjalani kehidupan normal. Ia menduga pasti ada perbedaan sel di hati-hati ini.
Ia bekerja sama dengan ahli bedah transplantasi UPMC, Ira Fox, untuk mencari faktor transkripsi—pengatur utama yang dapat meningkatkan atau menurunkan ekspresi kelompok gen—yang berpotensi memprogram ulang organ yang cedera. Gen bergantung pada faktor transkripsi untuk menjalankan banyak fungsi penting dalam organ. Bersama-sama, Soto-Gutiérrez dan Fox telah menganalisis lebih dari 400 hati yang gagal yang didonorkan oleh pasien transplantasi. Ketika mereka membandingkannya dengan lusinan hati donor normal yang bertindak sebagai kontrol, mereka mengidentifikasi delapan faktor transkripsi yang penting untuk perkembangan dan fungsi organ.
Mereka memusatkan perhatian pada satu khususnya, HNF4 alfa, yang tampaknya bertindak seperti panel kontrol utama, yang mengatur sebagian besar ekspresi gen dalam sel hati. Pada sel hati yang sehat, kadar HNF4 alfa meningkat, dan begitu pula protein lain yang dikendalikannya. Namun pada hati penderita sirosis yang mereka periksa, HNF4 alfa hampir tidak ada.
Tim tersebut membutuhkan cara untuk memasukkan faktor transkripsi ke dalam sel hati, jadi mereka beralih ke teknologi mRNA. Digunakan dalam beberapa vaksin Covid-19, mRNA adalah molekul yang membawa instruksi untuk membuat protein, termasuk faktor transkripsi. Dalam vaksin Covid, mRNA mengkode bagian dari virus yang dikenal sebagai protein lonjakan. Saat disuntikkan ke lengan seseorang, mRNA memasuki sel dan memulai proses pembuatan protein. Tubuh mengenali protein lonjakan ini sebagai benda asing dan menghasilkan antibodi dan pertahanan lain terhadapnya.
Tim Pitt menggunakan mRNA untuk pada dasarnya memutar balik waktu pada organ yang cedera. “Apa yang kami usulkan untuk dilakukan dengan mRNA adalah menggunakannya untuk mengirimkan protein yang memiliki kapasitas untuk memperbaiki sel-sel hati yang rusak tersebut,” kata Weissman. “Harapan kami adalah kami dapat mengobati penyakit hati stadium akhir dan memulihkan fungsi hati, mungkin selamanya, atau setidaknya sampai pasien bisa mendapatkan organ hati yang ditransplantasikan.” Alih-alih mengirimkan instruksi bagi protein asing untuk menghasilkan respons imun, mereka mengirimkan kode genetik untuk menghasilkan faktor transkripsi—HNF4 alfa.
Di sebuah makalah yang diterbitkan pada tahun 2021pendekatan tersebut menghidupkan kembali sel-sel hati manusia di cawan laboratorium. Para peneliti sejak itu telah menguji terapi mRNA pada tikus dengan sirosis dan gagal hati. Mereka merawat sekelompok tikus setiap tiga hari selama tiga minggu sementara kelompok kedua berfungsi sebagai kontrol. Hewan-hewan yang menerima suntikan HNF4 alfa mulai menjadi lebih aktif. Tikus-tikus yang tidak dirawat terus menurun dan akhirnya mati, hasil yang diharapkan pada tahap penyakit mereka. Beberapa tikus yang dirawat masih hidup enam minggu setelah menerima obat mRNA. Hasil tersebut belum dipublikasikan dalam jurnal yang ditinjau sejawat.
Setelah hati yang dieksplantasi menerima infus, hati tersebut didiamkan dalam cairan pengawet sementara mRNA mulai berefek.
Tim tersebut juga menguji infus mRNA pada hati manusia yang diambil dari pasien yang menjalani transplantasi—proses yang sempat saya amati. Tidak seperti tikus hidup, hati manusia yang dieksplantasi tidak dapat diamati selama berminggu-minggu. Hati harus diambil dengan cepat dan diinfus dengan perawatan mRNA segera setelah dikeluarkan dari tubuh. Hati tersebut tetap segar hanya selama sekitar empat hari dalam cairan pengawet. Enam jam setelah infus mRNA, kadar HNF4 alfa mulai naik dan bertahan selama dua hingga tiga hari. Ketika HNF4 alfa mencapai puncaknya, protein hati esensial lainnya, seperti albumin, juga mulai meningkat. Itu penting, kata Soto-Gutiérrez, karena mempertahankan kadar protein tersebut dapat berarti perbedaan antara pasien yang membutuhkan transplantasi atau tidak.
Idealnya, Soto-Gutiérrez mengatakan terapi mRNA adalah sesuatu yang bisa didapatkan pasien seminggu sekali atau dua minggu sekali di fasilitas rawat jalan dan bisa pulang ke rumah. Namun, pada awalnya, mereka perlu menguji pengobatan eksperimental pada pasien yang sakit parah, kemungkinan besar mereka yang dirawat di rumah sakit, untuk memastikan keamanannya. Tim tersebut tengah mengumpulkan data dari percobaan pada tikus dan hati manusia untuk mengajukan aplikasi uji klinis ke Badan Pengawas Obat dan Makanan dalam beberapa bulan mendatang.
Meskipun hati merupakan target pertama, Fox berpikir organ lain yang cedera mungkin cocok untuk pendekatan ini. “Kami bertanya-tanya apakah proses yang sama mungkin terjadi pada organ lain,” katanya. Saat ini, tim tersebut sedang mencari faktor transkripsi serupa di paru-paru dengan penyakit paru obstruktif kronik dan ginjal dengan penyakit ginjal kronik.
Josh Levitsky, seorang spesialis transplantasi hati di Universitas Northwestern yang tidak terlibat dalam penelitian ini, mengatakan bahwa perawatan baru untuk penyakit hati kronis sangat dibutuhkan. Terapi saat ini dapat membantu memperlambat pembentukan jaringan parut dan meredakan gejala, tetapi tidak mengatasi penyakit yang mendasarinya. “Konsep pemrograman ulang dan kemampuan untuk membalikkan kegagalan hati dapat benar-benar mengubah permainan jika berhasil dalam studi klinis,” katanya.
Namun masih banyak pertanyaan yang tersisa. Seberapa besar kerusakan yang dapat dipulihkan? Apakah pasien perlu menjalani terapi tanpa batas waktu? Atau apakah hati mereka akan pulih cukup untuk tidak lagi menjalani terapi? Apakah hati dapat dipulihkan kembali ke kondisi normal?
“Tentu saja ada banyak harapan,” kata Levitsky, “tetapi pengembangan klinisnya akan memakan waktu lama.”
