Agustus lalu, KJ Muldoon dilahirkan dengan kelainan genetik yang berpotensi fatal. Hanya enam bulan kemudian, dia menerima a Perawatan CRISPR dirancang hanya untuknya.
Muldoon memiliki kelainan langka yang dikenal sebagai defisiensi CPS1, yang menyebabkan jumlah amonia yang berbahaya menumpuk dalam darah. Sekitar setengah dari bayi yang lahir dengan itu akan mati di awal kehidupan. Pilihan pengobatan saat ini – diet yang sangat ketat dan transplantasi hati – tidak ideal. Tetapi sebuah tim di Rumah Sakit Anak Philadelphia dan Penn Medicine mampu memotong garis waktu pengembangan obat selama bertahun-tahun dan menggunakan Cripsr untuk membuat obat yang dipersonalisasi untuk KJ dalam hitungan bulan.
“Kami memiliki seorang pasien yang menghadapi hasil yang sangat, sangat menghancurkan,” kata Kiran Musunuru, profesor untuk penelitian translasi di University of Pennsylvania dan Rumah Sakit Anak Philadelphia, yang merupakan bagian dari tim yang membuat perawatan KJ.
Ketika KJ lahir, otot -ototnya kaku, dia lesu, dan dia tidak mau makan. Setelah tiga dosis perawatan khususnya, KJ mulai mencapai tonggak perkembangan orang tuanya tidak pernah berpikir mereka akan melihatnya mencapai. Dia sekarang bisa makan makanan tertentu dan duduk tegak sendirian. “Dia benar -benar telah membuat langkah luar biasa,” kata ayahnya Kyle Muldoon.
Kasus ini dirinci hari ini dalam sebuah penelitian yang diterbitkan dalam New England Journal of Medicine dan dipresentasikan pada Pertemuan Tahunan American Society of Gene & Cell Therapy di New Orleans. Ini dapat memberikan cetak biru untuk membuat perawatan pengeditan gen yang disesuaikan untuk pasien lain dengan penyakit langka yang memiliki sedikit atau tidak ada perawatan medis yang tersedia.
Ketika tubuh mencerna protein, amonia dibuat dalam proses. Enzim penting yang disebut CPS1 membantu membersihkan produk sampingan beracun ini, tetapi orang dengan defisiensi CPS1 tidak memiliki enzim ini. Terlalu banyak amonia dalam sistem dapat menyebabkan kerusakan organ, dan bahkan kerusakan otak dan kematian.
Sejak kelahiran KJ, ia telah menggunakan obat-obatan pereduksi amonia khusus dan diet rendah protein. Namun, setelah menerima obat CRISPR yang dipesan lebih dahulu, KJ dapat menggunakan obat yang lebih rendah dari obat dan mulai makan lebih banyak protein tanpa efek samping yang serius. Dia masih di rumah sakit, tetapi dokternya berharap untuk mengirimnya pulang di bulan depan atau lebih.
Baik orang tua KJ dan tim medisnya berhenti menyebut terapi CRISPR obat, tetapi mereka mengatakan itu menjanjikan untuk melihat peningkatannya. “Ini masih sangat awal, jadi kita perlu terus menonton KJ dengan seksama untuk sepenuhnya memahami efek penuh dari terapi ini,” kata Rebecca Ahrens-Nicklas, direktur terapi gen untuk Program Perbatasan Gangguan Metabolik yang diwariskan di Rumah Sakit Anak-anak dengan Musik. Dia mengatakan pengobatan CRISPR mungkin mengubah defisiensi parah KJ menjadi bentuk penyakit yang lebih ringan, tetapi dia mungkin masih perlu minum obat di masa depan.
Ahrens-Nicklas dan Musunuru bekerja sama pada tahun 2023 untuk mengeksplorasi kelayakan menciptakan terapi pengeditan gen yang disesuaikan untuk masing-masing pasien. Mereka memutuskan untuk fokus pada gangguan siklus urea, sekelompok kondisi metabolisme genetik yang mempengaruhi kemampuan tubuh untuk memproses amonia yang mencakup kekurangan CPS1. Seringkali, pasien memerlukan transplantasi hati. Meskipun prosedur ini dimungkinkan pada bayi, secara medis rumit. Ahrens-Nicklas dan Musunuru melihat kesempatan untuk menemukan jalan lain.
Ketika KJ lahir, para peneliti menggunakan pengurutan genom untuk menentukan mutasi genetik spesifik yang mendorong penyakitnya. Ternyata KJ sebenarnya mewarisi dua mutasi berbeda pada gen CPS1 – satu dari masing -masing orang tua. Tim memutuskan untuk menargetkan mutasi yang telah dilaporkan sebelumnya pada pasien yang tidak terkait yang diketahui memiliki kekurangan CPS1 yang parah; yang lain belum pernah terlihat sebelumnya.
Tim KJ beralih ke Crispr, teknologi pemenang Hadiah Nobel yang secara tepat dapat mengedit DNA. Sejauh ini, Hanya satu obat berbasis CRISPR tersedia secara komersial. Disetujui pada akhir 2023, ia mengobati penyakit sel sabit dan thalassemia beta. Terapi berbasis CRISPR lainnya sedang dalam pengembangan untuk penyakit yang lebih umum yang mempengaruhi puluhan atau ratusan ribu pasien.
Daya pikat CRISPR adalah potensinya untuk secara langsung mengatasi penyebab genetik yang mendasari suatu penyakit daripada sekadar mengobati gejala, seperti yang dilakukan sebagian besar obat saat ini. Terapi CRISPR yang disetujui, Casgevy, diberikan sebagai pengobatan satu kali. Tetapi tim yang dipimpin Philadelphia yang secara khusus merancang terapi KJ untuk dapat direnovasi karena masalah keamanan, dimulai dengan dosis rendah untuk memastikan tidak ada efek samping. Terry Horgan, 27 tahun dengan distrofi berotot Duchenne, meninggal pada tahun 2022 Tak lama setelah menerima perawatan CRISPR khusus pertama yang diketahui. Kematiannya kemungkinan karena reaksi terhadap virus yang digunakan untuk memberikan molekul CRISPR.
Untuk perawatan KJ, para peneliti menggunakan versi CRISPR yang disebut pengeditan dasar yang dapat mengubah satu “huruf” dalam urutan DNA ke yang lain. Mereka mengemas komponen pengeditan dasar dalam gelembung kecil yang disebut nanopartikel lipid, yang kemudian dikirim melalui infus IV.
Sebelum itu bisa diberikan kepada KJ, itu diuji untuk keamanan pada tikus dan monyet. Karena obat itu tidak disetujui, tim membutuhkan izin dari Food and Drug Administration untuk menggunakan perawatan eksperimental pada pasien individu. Para peneliti mengajukan permohonan ke FDA pada 14 Februari dan menerima persetujuan pada 21 Februari. Mereka memberi KJ dosis pertamanya pada 25 Februari.
“Respons klinis yang dijelaskan sangat mengesankan,” kata Timothy Yu, seorang ahli saraf di Rumah Sakit Anak Boston yang tidak terlibat dalam melakukan perawatan KJ. Dia mengatakan pendekatan tim Philadelphia adalah “proses ujung ke ujung yang sangat bijaksana dan komprehensif.”
Laboratorium Yu telah bekerja pada obat -obatan genetik yang disesuaikan berdasarkan oligonukleotida antisense, atau ASOS – molekul -molekul yang memblokir produksi protein. Yu mengembangkan ASO yang dipersonalisasi dalam 10 bulan untuk a Gadis muda dengan penyakit bertarunggangguan neurodegeneratif yang langka dan fatal. Perawatan itu dijuluki Milasen, setelah pasien, Mila. Itu adalah obat pertama yang dibuat khusus untuk mengobati mutasi genetik satu pasien. Perawatan sementara meningkatkan kondisi dan kualitas hidup Mila, tetapi pada akhirnya, ia meninggal pada Februari 2021 pada usia 10 tahun.
“Sedinggi Pengeditan Basis CRISPR adalah penerapannya yang luas untuk banyak jenis mutasi genetik. Kryptonite -nya adalah bahwa kita berada di masa -masa awal dalam menunjukkan pengiriman CRISPR yang efisien dan aman ke banyak organ yang berbeda,” kata Yu. Asos, sementara itu, diperiksa dengan baik untuk digunakan di otak, sumsum tulang belakang, dan mata, yang lebih sulit untuk diatasi dengan CRISPR.
CRISPR berpotensi mengatasi berbagai penyakit genetik dan jenis kanker, tetapi membawanya ke tempat yang tepat di dalam tubuh tetap menjadi tantangan. Obat CRISPR yang disetujui, Casgevy, melibatkan menghilangkan sel -sel pasien dan mengeditnya di luar tubuh, proses yang sulit dan mahal. Obat yang diberikan langsung kepada tubuh akan jauh lebih praktis. Hati adalah target pertama yang mudah karena nanopartikel lipid secara alami tertarik di sana, tetapi hanya beberapa penyakit yang dapat diobati dengan cara ini.
Karena gangguan siklus urea terutama berasal dari hati, mereka bisa menjadi target utama untuk obat -obatan CRISPR khusus. “Kami baru saja menulis buku pedoman baru,” kata Fyodor Urnov, direktur ilmiah di Innovative Genomics Institute di UC Berkeley, yang berkolaborasi di atas kertas.
Urnov mengatakan kasus KJ menunjukkan bahwa perawatan genetik yang dipesan lebih dahulu dapat dilakukan dengan cepat dan digunakan dengan sukses untuk mengobati pasien yang sakit kritis. “Ini bisa gagal dalam banyak hal,” katanya. “Tidak ada yang diberikan.” Setiap hari, dia khawatir KJ akan meninggal sebelum mereka bisa selesai membuat terapi.
Tim tidak mengatakan dengan tepat berapa biaya terapi untuk diproduksi, tetapi Musunuru mengatakan itu sebanding dengan biaya transplantasi hati, sekitar $ 800.000. Perusahaan-perusahaan yang terlibat dalam manufaktur-Aldevron, Danaher, dan teknologi DNA terintegrasi-kontribusi dalam bentuk barang.
“Meskipun akan membutuhkan banyak pekerjaan untuk sampai ke sana, harapan saya adalah bahwa suatu hari nanti tidak ada penyakit yang langka, pasien akan mati sebelum waktunya karena salah mengeja pada gen mereka, karena kita akan dapat memperbaikinya,” kata Musunuru.
