Para ilmuwan menemukan kunci kemampuan Axolotls untuk meregenerasi anggota badan

Axolotl tampaknya seperti sesuatu yang keluar dari fiksi ilmiah. Salamander Meksiko yang tampak muda ini memiliki kekuatan super yang menentang biologi seperti yang kita ketahui: kemampuan untuk meregenerasi seluruh anggota tubuh, bagian jantungnya, dan bahkan sumsum tulang belakangnya. Tetapi bagaimana anggota tubuh yang diamputasi tahu apakah akan meregenerasi seluruh lengan dari bahu ke bawah atau hanya tangan dari pergelangan tangan? Misteri “identitas posisi” ini telah memesona para ilmuwan selama beberapa dekade.

Sebuah tim di Northeastern University, yang dipimpin oleh James Monaghan, telah mengungkap bagian penting dari teka -teki biologis ini. Di sebuah belajar Diterbitkan di Nature Communications, para peneliti mengungkapkan mekanisme molekuler yang elegan yang bertindak seperti sistem koordinat GPS untuk meregenerasi sel. Anehnya, rahasianya tidak ada dalam menghasilkan lebih banyak sinyal kimia, tetapi dalam seberapa cepat itu dihancurkan.

Lab Monaghan memiliki sekitar 500 Axolotls yang dirawat oleh tim mulai dari mahasiswa sarjana hingga postdocs. “Meningkatkan Axolotl melibatkan mengelola sistem akuatik yang kompleks dan bersabar, karena mereka mencapai kematangan seksual dalam waktu satu tahun. Ini lebih lambat daripada dengan organisme model lainnya, tetapi juga lebih menarik. Dalam banyak percobaan, tim ini mengeksplorasi medan yang sama sekali baru,” kata Monaghan.

Selama lebih dari dua dekade, laboratorium Monaghan telah mempelajari Axolotl untuk memahami bagaimana ia meregenerasi organ kompleks seperti anggota tubuhnya, sumsum tulang belakang, jantung, dan ekor. Penelitian labnya berfokus pada mengungkap mengapa saraf sangat penting untuk proses ini dan sifat seluler yang unik memungkinkan axolotls untuk meregenerasi jaringan yang tidak bisa dilakukan oleh hewan lain. Temuan ini dapat mengubah pemahaman kita tentang regenerasi tubuh dan memiliki aplikasi penting dalam kedokteran regeneratif.

“Selama bertahun -tahun kami telah mengetahui bahwa asam retinoat, turunan dari vitamin A, adalah molekul penting yang menjerit ke sel ‘membangun bahu!’” Jelaskan Monaghan. “Tapi teka-teki itu adalah bagaimana sel-sel di tungkai-tungkai regenerasi mengendalikan level mereka dengan tepat untuk mengetahui persis di mana mereka berada di sumbu dari bahu ke tangan.”

Untuk membongkar misteri ini, tim fokus pada sekelompok sel induk yang terbentuk di lokasi luka setelah anggota tubuh hilang pada hewan seperti axolotl yang mampu regenerasi. Dikenal sebagai blastema, basis sel induk inilah yang kemudian mengatur regenerasi. Teori yang berlaku adalah bahwa perbedaan dalam produksi asam retinoat mungkin menjelaskan mengapa amputasi bahu (proksimal) menyebabkan seluruh anggota badan diregenerasi, sedangkan amputasi pergelangan tangan (distal) hanya meregenerasi tangan.

“Kejutan besar kami adalah menemukan bahwa kuncinya bukan pada seberapa banyak asam retinoat diproduksi, tetapi dalam bagaimana itu terdegradasi,” kata Monaghan. Tim menemukan bahwa sel -sel di bagian distal ekstremitas, pergelangan tangan, dibanjiri dalam enzim yang disebut CYP26B1, yang fungsinya satu -satunya adalah untuk menghancurkan asam retinoat. Sebaliknya, sel -sel di bahu hampir tidak memiliki enzim ini, memungkinkan asam retinoat menumpuk ke kadar tinggi.

Perbedaan ini menciptakan gradien kimia di sepanjang anggota badan: banyak asam retinoat di bahu, sedikit di pergelangan tangan. Gradien inilah yang menginformasikan sel -sel tentang lokasi yang tepat.

Pada manusia, jalur plastisitas seluler ini tidak ada atau tertutup. “Oleh karena itu, tantangan besar adalah memahami bagaimana menginduksi keadaan blastemal ini dalam sel kita, struktur sementara utama dalam regenerasi. Jika tercapai, akan mungkin bagi sel kita untuk merespons lagi sinyal posisi dan regeneratif, seperti yang mereka lakukan di Axolotl,” jelas peneliti.

Menipu sel-sel menjadi terlalu teratur

Untuk mengkonfirmasi penemuan mereka, para peneliti melakukan percobaan. Mereka mengamputasi kaki axolotl di pergelangan tangan dan memberikan obat yang disebut talarozole, yang menghambat enzim CYP26B1. Dengan “mematikan rem,” asam retinoat terakumulasi ke kadar yang sangat tinggi di tempat yang biasanya tidak seharusnya. Akibatnya sel -sel pergelangan tangan, “bingung” oleh konsentrasi tinggi asam retinoat, yang ditafsirkan sebagai bahu. Alih -alih regenerasi tangan, mereka melanjutkan untuk meregenerasi anggota tubuh yang lengkap dan digandakan. “Itu adalah ujian utama,” kata Monaghan.

Tim melangkah lebih jauh untuk mengidentifikasi gen mana yang diaktifkan oleh kadar asam retinoat yang tinggi ini. Mereka menemukan gen master yang secara khusus diaktifkan di area bahu: Shox. Singkatan dari “gen homeobox bertubuh pendek,” Shox disebut demikian karena mutasi pada manusia menyebabkan perawakan pendek. “Kami mengidentifikasi Shox Sebagai manual instruksi kritis dalam proses ini, “Monaghan menjelaskan.” Ini genlah yang memberi tahu pengembangan sel untuk ‘membangun lengan dan lengan bawah.’ “

Untuk mengkonfirmasi ini, tim menggunakan Crispr teknologi pengeditan gen untuk merobohkan Shox Gen dalam embrio Axolotl. Hewan yang dihasilkan memiliki anggota tubuh yang aneh: tangan dan jari-jari berukuran normal, tetapi lengan dan lengan bawah yang lebih pendek dan terbelakang. Ini menunjukkan itu Shox sangat penting untuk membentuk struktur proksimal, tetapi tidak distal, mengungkapkan bahwa regenerasi menggunakan program genetik yang berbeda untuk setiap segmen ekstremitas.

Studi ini tidak hanya memecahkan misteri lama biologi regeneratif, tetapi juga menyediakan peta jalan molekuler. Dengan memahami bagaimana Axolotl membaca dan menjalankan instruksi genetiknya untuk regenerasi, para ilmuwan dapat mulai berpikir tentang bagaimana, suatu hari nanti, kita mungkin belajar menulis instruksi genetik kita sendiri.

“Axolotl memiliki sifat seluler yang ingin kami pahami di tingkat terdalam,” kata Monaghan. “Sementara regenerasi anggota tubuh manusia yang lengkap masih ada di ranah fiksi ilmiah, setiap kali kita menemukan sepotong cetak biru genetik ini, seperti peran CYP26B1 dan Shoxkami bergerak selangkah lebih dekat untuk memahami cara mengatur perbaikan jaringan kompleks pada manusia. ”

Untuk membawa ilmu ini lebih dekat ke aplikasi klinis, salah satu langkah penting adalah untuk berhasil menginduksi formasi blastema sel induk di lokasi amputasi pada manusia. “Ini adalah ‘cawan suci’ dari biologi regeneratif. Memahami komponen minimal yang mengada -ada – sinyal molekuler, lingkungan seluler, kondisi fisiologis – akan memungkinkan kita untuk mengubah bekas luka menjadi jaringan regeneratif,” jelas Monaghan.

Dalam penelitiannya saat ini, masih ada kesenjangan yang harus diisi: bagaimana gradien CYP26B1 diatur, bagaimana asam retinoat terhubung ke Shox gen, dan faktor hilir apa yang menentukan pembentukan struktur spesifik, seperti tulang humerus atau jari -jari.

Dari penyembuhan hingga regenerasi

Monaghan menjelaskan bahwa Axolotls tidak memiliki “gen ajaib” untuk regenerasi, tetapi berbagi gen fundamental yang sama dengan manusia. “Perbedaan utama terletak pada aksesibilitas gen -gen itu. Sementara cedera pada manusia mengaktifkan gen yang menginduksi jaringan parut, di salamander ada DEFERENSIASI CELL: Sel-sel kembali ke keadaan seperti embrionik, di mana mereka dapat menanggapi sinyal seperti asam retinoat. Kemampuan untuk kembali ke ‘negara perkembangan’ ini adalah dasar dari regenerasi mereka, ”jelas peneliti.

Jadi, jika manusia memiliki gen yang sama, mengapa kita tidak dapat beregenerasi? “Perbedaannya adalah salamander dapat memukimkan kembali itu [developmental] program setelah cedera. ” Manusia tidak bisa – mereka hanya mengakses jalur pengembangan ini selama pertumbuhan awal sebelum lahir.

Monaghan mengatakan bahwa, secara teori, tidak perlu memodifikasi DNA manusia untuk menginduksi regenerasi, tetapi untuk campur tangan pada waktu dan tempat yang tepat di dalam tubuh dengan molekul pengatur. Misalnya, jalur molekuler yang menandakan sel yang terletak di siku di sisi kelingking – dan bukan ibu jari – dapat diaktifkan kembali dalam lingkungan regeneratif menggunakan teknologi seperti CRISPR. “Pemahaman ini dapat diterapkan dalam terapi sel induk. Saat ini, sel induk yang ditanam di laboratorium tidak tahu ‘di mana mereka berada’ ketika mereka ditransplantasikan. Jika mereka dapat diprogram dengan sinyal posisi yang tepat, mereka dapat berintegrasi dengan benar ke dalam jaringan yang rusak dan berkontribusi pada regenerasi struktural, seperti membentuk humerus lengkap,” kata peneliti.

Setelah bertahun -tahun bekerja, memahami peran asam retinoat – dipelajari sejak 1981 – adalah sumber kepuasan yang mendalam bagi Monaghan. Ilmuwan membayangkan masa depan di mana tambalan yang ditempatkan pada luka dapat mengaktifkan kembali program perkembangan dalam sel manusia, meniru mekanisme regeneratif salamander. Meskipun tidak langsung, ia percaya bahwa rekayasa sel untuk menginduksi regenerasi adalah tujuan yang sudah berada dalam jangkauan sains.

Dia merenungkan bagaimana Axolotl memiliki kehidupan ilmiah kedua. “Itu adalah model dominan seratus tahun yang lalu, kemudian tidak digunakan selama beberapa dekade, dan kini telah muncul kembali berkat alat -alat modern seperti pengeditan gen dan analisis sel. Tim dapat mempelajari gen dan sel apa pun selama proses regeneratif. Selain itu, Axolotl telah menjadi ikon budaya dari kelembutan dan kelangkaan.”

Kisah ini awalnya muncul di Kabel dalam bahasa Spanyol dan telah diterjemahkan dari Spanyol.